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La lipoproteina (a) è un forte fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della stenosi della valvola aortica.
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Nessuna terapia che abbassa i livelli di lipoproteina (a) è stata approvata per uso clinico nella stenosi della valvola aortica.
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Esistono studi che valutano l’effetto delle terapie mediche sulla stenosi della valvola aortica utilizzando tecniche di imaging.
Astratto
Mira
Sintesi dei dati
Conclusioni
Parole chiavi
Abbreviazioni:
18 FFDG (18F-fluorodesossiglucosio), 18 F-NaF (fluoruro di sodio 18F), AVC (calcificazione della valvola aortica), AU (unità di Agatston), AVR (sostituzione della valvola aortica), AVS (stenosi della valvola aortica), BMI (indice di massa corporea), CABrG (innesto di bypass coronarico), CAD (malattia coronarica ), CAVS (stenosi della valvola aortica calcifica), CT (tomografia computerizzata), EPIC (European Prospective Investigation into Cancer), ESC (European Society of Cardiology), GDMT (terapia medica diretta dalle linee guida), LDL (lipoproteine a bassa densità), LDL-C (colesterolo lipoproteico a bassa densità), Lp (a) (Lipoproteina (a)), LPC (lisofosfatidilcolina), LysoPA (acido lisofosfatidico), OxPL (fosfolipidi ossidati), PCKS9 (proproteina convertasi subtilisina / kexin tipo-9), PET (tomografia ad emissione di positroni), VICS (cellule interstiziali valvolari)
1.Introduzione
,
]. La prevalenza di AVC nella popolazione anziana è di circa il 50%, di cui almeno il 25% sviluppa AVS durante il follow-up [
]. Nei pazienti che manifestano sintomi correlati a grave AVS, come angina, sincope o dispnea, la mortalità a 5 e 10 anni si avvicina rispettivamente al 50% e al 90%, senza intervento [
].
]. Il motivo per cui, nonostante le crescenti conoscenze, esperienze e sviluppi tecnologici, non è stato ancora possibile identificare un farmaco in grado di prevenire e/o rallentare la progressione dell’AVS sembrerebbe attribuibile al fatto che la patogenesi dell’AVS è complessa, dibattuta e non riflette esattamente quella dell’aterosclerosi [
]. Infatti, la calcificazione della valvola aortica appare relativamente presto nel processo patologico rispetto alla calcificazione della placca aterosclerotica; Questo aspetto sottolinea le differenze nella patobiologia della calcificazione valvolare rispetto alla placca vascolare [
]. Queste differenze fisiopatologiche possono essere attribuite, almeno in parte, al ruolo della lipoproteina (a) [Lp (a)] (vedi sotto). Lp(a), scoperto nel 1963 da Kaare Berg in Norvegia [
], è una particella simile alla lipoproteina a bassa densità (LDL), con una proteina extra definita apolipoproteina (a) [apo (a)] legata covalentemente all’apolipoproteina B-100 da un singolo legame disolfuro [
]. LDL e Lp(a) sono estremamente simili e si sovrappongono significativamente in densità, quindi la misurazione di laboratorio del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) include anche il contenuto di colesterolo Lp(a) [
]. Per questo motivo, nella pratica clinica, per ottenere il “vero” LDL-C dovrebbe essere applicata la seguente formula: ”reale” LDL-C = LDL-C – Lp(a) massa in mg/dl x 0,3 [
]. I livelli plasmatici di Lp (a) sono principalmente (90%) geneticamente determinati dal gene LPA e livelli >30 mg / dL si trovano in circa il 30% degli individui in tutto il mondo, mentre livelli > 50 mg / dL si verificano in circa il 20% (1,4 miliardi di persone), conferendo loro un rischio aumentato da 2 a 2,5 volte di infarto miocardico e malattie cardiovascolari [
]. Per questo motivo, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) considerano l’iperlipoproteinemia (a) la dislipidemia genetica più diffusa al mondo e raccomandano che tutti gli individui dovrebbero avere Lp (a) misurato almeno una volta nella vita, per identificare i soggetti a rischio cardiovascolare significativamente aumentato. Ad esempio, si ritiene che Lp(a) > 180 mg/dL trasmetta un rischio di malattia cardiovascolare paragonabile a quello osservato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote [
].
]. Uno studio sul genoma pubblicato nel 2013 ha rilevato che una variazione genetica nel locus LPA (rs10455872), con conseguente elevati livelli di Lp (a), era associata all’AVC in più gruppi etnici e alla chirurgia AVS e AVR clinica incidente [
]. Due ampie analisi longitudinali che sottolineano Lp (a) come un forte fattore di rischio per AVS sono state condotte nello studio European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) -Norfolk [
] e nel Copenhagen City Heart Study e nel Copenhagen General Population Study [
]: i partecipanti con livelli più elevati di Lp(a) avevano un rischio maggiore di ospedalizzazione e mortalità a causa di AVS. Tutti questi risultati sono stati ampiamente replicati anche in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote [
] e nei pazienti con malattia coronarica accertata (CAD) [
]. Inoltre, i dati dello studio ASTRONOMER hanno dimostrato che elevati livelli di Lp(a) sono associati a una progressione emodinamica dell’AVS più rapida e alla necessità di AVR nei pazienti con AVS da lieve a moderata [
]. Infine, Zheng et Al hanno elegantemente dimostrato che i pazienti AVS con elevati livelli di Lp (a) sono caratterizzati da una maggiore attività di calcificazione valvolare, come misurato con la tomografia ad emissione di positroni (PET) al fluoruro di sodio 18F (18FNaF), aumento dell’AVC alla tomografia computerizzata (TC), progressione più rapida dell’AVS sull’ecocardiografia Doppler seriale e aumento dell’incidenza di AVR e morte [
].
Titolo dello studio di riferimento | Anno | Autore | Principali risultati |
---|---|---|---|
“Correlazione tra Lp (a) e sclerosi AV valutata mediante ecocardiografia (JMS Cardiac Echo and Cohort Study) | 1995 | Gotoh et al. | L’aumento dei livelli sierici di Lp(a) è strettamente correlato alla sclerosi AV. |
“Fattori clinici associati alla malattia della valvola aortica calcifica” | 1997 | Stewart et al. | Forte associazione tra i livelli di Lp(a) e AVS ecocardiografico. |
“Associazioni genetiche con calcificazione valvolare e stenosi aortica” | 2013 | Thanassoulis et al. | Una variazione genetica nel locus LPA, con conseguente elevati livelli di Lp (a), è associata ad AVC, AVS e AVR. |
“Livelli di Lp (a), genotipo e stenosi della valvola aortica incidente uno studio prospettico di randomizzazione mendeliana e replicazione in una coorte caso-controllo” | 2014 | Arsenault et al. | I pazienti con alti livelli di lipoproteina (a) sono ad aumentato rischio di AVS. La variante rs10455872, che è associata a livelli più elevati di lipoproteine (a), è anche associata ad un aumentato rischio di AVS. |
“Lipoproteina (a) elevata e rischio di stenosi della valvola aortica nella popolazione generale” | 2014 | Kamstrup et al. | Livelli elevati di Lp(a) e genotipi corrispondenti sono stati associati ad un aumentato rischio di AVS nella popolazione generale, con livelli >90 mg/dL che predicono un rischio triplicato. |
“I livelli di lipoproteina (a) sono associati alla calcificazione della valvola aortica in pazienti asintomatici con ipercolesterolemia familiare” | 2014 | Vongpromek et al. | Nei pazienti asintomatici trattati con statine heFH, la concentrazione plasmatica di Lp(a) è un indicatore di rischio indipendente per l’AVC. |
“Fosfolipidi ossidati, lipoproteina (a) e progressione della stenosi della valvola aortica calcifica” | 2015 | Capoulade et al. | Livelli elevati di Lp (a) sono associati a una progressione emodinamica dell’AVS più rapida e alla necessità di AVR nei pazienti con AVS da lieve a moderata. |
“ApoB / apoA-I Ratio e Lp (a) Associazioni con l’incidenza della stenosi della valvola aortica: approfondimenti dallo studio prospettico sulla popolazione EPIC-Norfolk” | 2019 | Zheng et al. | Lp(a) elevato (>50 mg/dL) è rimasto un fattore di rischio indipendente per AVS dopo aggiustamento per età, sesso, colesterolo lipoproteico a bassa densità e concomitante malattia coronarica. |
“Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipids Promote Valve Calcification in Patients With Aortic Stenosis” | 2019 | Zheng et al. | I pazienti affetti da AVS con elevati livelli di Lp (a) sono stati caratterizzati da un aumento dell’attività di calcificazione valvolare, aumento dell’AVC, progressione ecocardiografica più rapida e aumento dell’incidenza di AVR e morte. |
2.Ruolo fisiopatologico di Lp(a) nello sviluppo di AVS
]. Poiché apo (a) è estremamente simile al plasminogeno [
], è stato proposto che Lp(a), promuovendo la trombosi competendo con il plasminogeno e quindi inibendo il ruolo della plasmina nella dissoluzione dei coaguli di fibrina, possa essere implicata nel processo di guarigione delle ferite [
]. Infatti, Lp (a) influenza l’attivazione e l’aggregazione piastrinica, aumenta la sintesi dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 e inibisce la sintesi dell’inibitore della via del fattore tissutale [
]. Precisamente, questo effetto Lp(a)-protrombotico potrebbe essere uno dei complessi e molteplici meccanismi responsabili dello sviluppo e della progressione di AVC e AVS (vediFig. 1).
]. Indeed, Lp(a) is the major lipoprotein carrier of oxidized phospholipids (OxPL) which are a substrate for the enzyme Lp-phospholipase 2 to produce lysophosphatidylcholine (LPC), which promotes valve mineralization [
]. Once LPC is converted in lysophosphatidic acid by the enzyme Autotaxin present on Lp(a), it acts directly on VICs favouring their differentiation into osteoblasts-like cells by producing the major osteoblastic transcription factors RUNX2, BMP2 and the key inflammatory mediator IL6 [
]. This osteogenic differentiation of VICs actually represents the pivotal mechanism by which Lp(a) is involved in valvular calcification and AVS development.
]. Infine, OxPL-Lp (a) promuove la risposta infiammatoria all’interno dell’endotelio valvolare [
]. Il processo infiammatorio è il principale mediatore della fase di inizio della stenosi della valvola aortica calcifica: all’interno delle regioni colpite macrofagi, linfociti T e mastociti producono microcalcificazioni diffuse [
].
3.Lp(a) rispetto ad altri fattori di rischio per il calcio della valvola aortica
,
], iperlipidemia e diabete mellito [
,
,
]. Anche la sindrome metabolica è stata associata ad un aumento della prevalenza [
]e tasso di progressione dell’AVC [
].
]. Dopo aver osservato che la distribuzione e la dimensione dell’effetto di Lp (a) e la prevalenza di AVC erano comparabili tra i 2412 partecipanti dello studio Rotterdam basato sulla popolazione e 859 individui apparentemente sani della coorte del Centro medico dell’Università di Amsterdam, Kaiser et al. hanno combinato questi dati a livello di singolo partecipante per valutare come la dimensione dell’effetto di Lp (a) si confronta con quella di altri fattori di rischio noti per AVC. Hanno dimostrato che gli individui con elevati livelli di Lp (a) hanno una prevalenza significativamente aumentata di AVC, indipendentemente da età, sesso, BMI, fumo, uso di farmaci antipertensivi e livelli sierici di colesterolo lipoproteico non ad alta densità. Un ulteriore aggiustamento per il calcio coronarico, che riflette il carico aterosclerotico globale, non ha alterato la relazione tra Lp(a) e AVC [
].
4.Ruolo dell’imaging
].
] (vediFig. 2). Sebbene la calcificazione valutata dall’eco sia un predittore indipendente di eventi (morte o AVR) [
] e la progressione della malattia, non è usato in larga misura a causa della scarsa riproducibilità e ripetibilità.
,
]. Fornisce un sistema di punteggio di calcificazione più dettagliato e riproducibile, consentendo la quantificazione di massa, densità e volume della calcificazione valvolare macroscopica, espressa in unità di Agatston (AU), simile all’approccio sviluppato per le arterie coronarie. CT-AVC/calcio correla bene con i parametri emodinamici all’ecocardiografia [
].
,
]. Tuttavia, la valutazione dell’attività valvolare del 18F-FDG è spesso oscurata dall’assorbimento nel miocardio adiacente [
] e può riflettere l’utilizzo del glucosio da parte di una serie di cellule diverse o meccanismi stimolanti. D’altra parte, 18 F-NaF è stato utilizzato per visualizzare lo sviluppo di microcalcificazione nell’ateroma carotideo, coronarico e aortico [
,
] e in CAVS [
], fornendo informazioni complementari a CT-AVC. 18F-NaF assorbe preferenzialmente la superficie disponibile della crescita attiva dei cristalli di idrossiapatite nelle aree di microcalcificazione, mentre l’assorbimento è basso nelle regioni con aree stabilite di calcificazione macroscopica [
]. Studi longitudinali prospettici hanno dimostrato che le aree di microcalcificazione sulla PET 18F-NaF si sviluppano nel tempo in nuove aree di calcificazione macroscopica. Pertanto, la PET 18F-NaF agisce come un buon predittore della progressione precoce della malattia nei CAVS [
,
].
,
]. Con Lp (a) che abbassa le terapie all’orizzonte, i tempi di intervento in coloro che ne trarrebbero maggior beneficio sono cruciali. L’imaging TC potrebbe essere un metodo promettente per lo screening di individui asintomatici con Lp (a) elevati per la presenza di AVC lieve, il primo stadio di malattia riconoscibile della malattia della valvola aortica. Tale coorte fornirebbe un terreno di prova ideale per valutare se la terapia di abbassamento della Lp (a) può ritardare o prevenire la malattia della valvola aortica allo stadio terminale. Sulla base di questi studi, la TC potrebbe essere un metodo fruttuoso per la diagnosi precoce di AVC (così come il calcio coronarico) in individui ad alto rischio con alto Lp (a), che potrebbero trarre maggior beneficio dalle terapie di riduzione di Lp (a). Tuttavia, secondo le ultime linee guida del CES [
], CT-AVC/calcio è interessante in termini di metodo alternativo per valutare la gravità e la progressione della malattia, poiché mostra macrocalcificazione e cambiamenti anatomici nelle fasi successive. Sebbene CT-AVC fornisca un’eccellente quantificazione del carico calcifico valvolare stabilito, non informa sull’attività della malattia o sui meccanismi biologici alla base dei CAVS [
].
Studiare | Bersaglio | Trattamento | No. N. di pazienti | Principali criteri di inclusione | Punto finale primario | Punto finale secondario principale |
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SALTIRE II – Studio sull’effetto dei farmaci usati per trattare l’osteoporosi sulla progressione della stenosi dell’aorta calcifica (NCT02132026) | Metabolismo minerale | Denosumab, acido alendronico, o placebo | 150 | Età >50 anni, velocità del getto aortico di picco di >2,5 m/s, calcificazione di grado 2-4 della valvola aortica all’ecocardiografia | Variazione del punteggio di calcio della valvola aortica a 6 mesi e 2 anni | Variazione dell’assorbimento della valvola aortica 18F-NaF a 6 mesi |
EAVaLL – Abbassamento precoce della lipoproteina della valvola aortica (a) (NCT02109614) | Lipoproteina(a) | Niacina 1500-2000 vs placebo | 238 | Sclerosi aortica o stenosi aortica lieve (AVA >1,5 cm2, MG < 25 mm Hg) e alto Lp(a), Lp(a) > 50 mg/dL | Progressione del punteggio di calcio mediante TC cardiaca nell’arco di 2 anni | Variazione della velocità di picco (in m/s); variazione del gradiente medio (in mm Hg); variazione dell’AVA (in cm2) |
Inibitori di PCSK9 nella progressione della stenosi aortica (NCT03051360) | Lipoproteine contenenti ApoB; PCSK9 | PCSK9i vs placebo | 140 | Da lieve a moderata, LDL-C >70 mg/die | Progressione del punteggio di calcio misurata mediante TC cardiaca e PET NaF 18F nell’arco di 2 anni | Efficacia dell’inibizione nella progressione del punteggio calcico grazie alla presenza di SNP Lp(a) |
BASIK2 – Stenosi della valvola aortica bicuspide e effetto di vItamin K2 sul metabolismo del calcio su 18F-NaF PET / MRI (NCT02917525) | Vitamina K2-Matrix Gla proteina. | Vitamina K2 vs placebo | 44 | Valvola aortica bicuspide con stenosi aortica da lieve a moderata | Variazione del metabolismo del calcio, misurata come assorbimento del tracciante 18F-NaF su una scansione PET/CMR 18F-NaF | Variazione del punteggio di calcio della valvola aortica, misurato su TC |
5.Approccio farmacologico alla riduzione di Lp(a)
]. L’ipertensione aumenta il postcarico ventricolare sinistro in combinazione con l’ostruzione valvolare ed è associata a un tasso di mortalità 2 volte superiore rispetto ai pazienti normotensivi; tuttavia, il trattamento dell’ipertensione non rallenta la progressione della SA [
]. La CAD è comune nei pazienti con AVS, quindi i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipercolesterolemia e trattati con GDMT per la prevenzione primaria e secondaria della CAD [
].
]. Tuttavia, questo studio aveva numerose limitazioni: solo due anni di follow-up avrebbero potuto non essere sufficienti per ottenere un risultato significativo sulla progressione della malattia; scegliere Vmax> 2,5, corrispondente ad un gradiente di pressione di picco di 25 mmHg, come criterio di inclusione significa escludere i pazienti con malattia nella fase iniziale in cui l’intervento avrebbe potuto essere più vantaggioso ed efficace; Inoltre, lo studio non aveva sufficiente potere statistico per valutare gli effetti significativi sull’endpoint clinico.
]. Anche se è stata osservata una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari ischemici [-22% ([CI] -37 -3; con P = 0,02)], in particolare la necessità di CABG [-32% ([CI] -50 -7; con P = 0,02)], sottolineando come la riduzione aggressiva del colesterolo LDL sia un fattore protettivo per la CAD ma non per la progressione dell’AVS.
].
]. La Tabella 3riassume questi tre studi riguardanti la terapia ipolipemizzante con statine.
Prova | SALTIRE | MARI | ASTRONOMO |
---|---|---|---|
Numero di pazienti arruolati | 155 | 1873 | 269 |
Statine studiate | Atorvastatina 80 mg | Simvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg | Rosuvastatina 40 mg |
Popolazione | Paziente con stenosi della valvola aortica calcifica (Vmax>2,5 m/s) | Paziente con stenosi della valvola aortica calcifica (Vmax>2,5 m/s e <4 m/s) e nessuna altra indicazione per i farmaci ipolipemizzanti | Paziente con stenosi della valvola aortica calcifica (Vmax>2,5 m/s e <4 m/s) e nessuna altra indicazione per i farmaci ipolipemizzanti |
Età media | 68 | 67.7 | 58.1 |
Velocità media aortica (m/s) | 3.4 | 3.1 | 3.2 |
Durata (mesi) | 25 | 52 | 42 |
] con un meccanismo non ancora pienamente compreso.
]. Questi dati preliminari sono stati confermati in una recente meta-analisi di 10 studi in cui si sottolinea anche che non solo PCSK9 è presente nelle valvole aortiche ed è coinvolto nel processo di calcificazione ma anche che esiste una correlazione tra livelli di PCSK9 e gravità della calcificazione. Infatti, studi sperimentali in vitro hanno dimostrato che neutralizzare PCSK9 riduce l’accumulo di calcio nelle cellule valvolari fino al 50% [
].
]. Lo studio FOURIER ha arruolato 27.564 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, randomizzati a Evolocumab rispetto al placebo. Gli autori hanno analizzato il database di sicurezza per gli eventi aortici (AS o AVR nuovi o in peggioramento). Questi dati erano correlati ai livelli sierici di Lp(a). I risultati hanno confermato le precedenti evidenze che dimostrano una solida associazione tra il livello di Lp(a) e gli eventi AS dopo un aggiustamento multivariabile completo; dall’altro lato non è stata osservata alcuna associazione tra i livelli di LDL corretti per AS e Lp(a). L’aspetto più rivoluzionario è che i pazienti assegnati a Evolocumab avevano una minore incidenza di SA rispetto ai pazienti assegnati al placebo con una HR complessiva per eventi AVS con Evolocumab 0,66 (IC 95%, 0,40-1,09), senza apparente associazione nel primo anno (HR, 1,09 [IC 95%, 0,48-2,47]) ma una HR di 0,48 (IC 95%, 0,25-0,93) dopo il primo anno di trattamento. Inoltre, i pazienti trattati con evolocumab hanno avuto anche una minore incidenza di AVR. Per ampliare questa evidenza, è in corso uno studio di fase 2 con PCSK9-i che valuta l’inibizione della microcalcificazione in pazienti con AVS da lieve a moderata [
].
].
6.Conclusioni
Fonte: https://www.nmcd-journal.com/