• La lipoproteina (a) è un forte fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della stenosi della valvola aortica.
  • Nessuna terapia che abbassa i livelli di lipoproteina (a) è stata approvata per uso clinico nella stenosi della valvola aortica.
  • Esistono studi che valutano l’effetto delle terapie mediche sulla stenosi della valvola aortica utilizzando tecniche di imaging.

Astratto

Mira

Questa revisione mira a fornire un aggiornamento dei metodi disponibili per l’attività di calcificazione dell’imaging e delle potenziali opzioni terapeutiche.

Sintesi dei dati

La calcificazione della valvola aortica rappresenta la condizione valvolare cardiaca più comune che richiede un trattamento tra gli adulti nelle società occidentali. Nessuna terapia medica ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dei sintomi o nel ridurre la progressione della malattia. Pertanto, la sostituzione chirurgica o transcatetere della valvola aortica rimane l’unica opzione di trattamento disponibile. Elevate concentrazioni circolanti di lipoproteina (a) sono fortemente associate a stenosi aortica degenerativa. Questa relazione è stata osservata per la prima volta in studi osservazionali prospettici e la relazione causale è stata confermata in studi genetici.

Conclusioni

Sono stati identificati nuovi bersagli terapeutici e nuove tecniche di imaging potrebbero essere utilizzate per testare l’efficacia di nuovi agenti e chiarire ulteriormente la fisiopatologia dell’AVS. Nessuna terapia che abbassa specificamente i livelli di Lp (a) è stata approvata per uso clinico.

Parole chiavi

Abbreviazioni:

18 FFDG (18F-fluorodesossiglucosio), 18 F-NaF (fluoruro di sodio 18F), AVC (calcificazione della valvola aortica), AU (unità di Agatston), AVR (sostituzione della valvola aortica), AVS (stenosi della valvola aortica), BMI (indice di massa corporea), CABrG (innesto di bypass coronarico), CAD (malattia coronarica ), CAVS (stenosi della valvola aortica calcifica), CT (tomografia computerizzata), EPIC (European Prospective Investigation into Cancer), ESC (European Society of Cardiology), GDMT (terapia medica diretta dalle linee guida), LDL (lipoproteine a bassa densità), LDL-C (colesterolo lipoproteico a bassa densità), Lp (a) (Lipoproteina (a)), LPC (lisofosfatidilcolina), LysoPA (acido lisofosfatidico), OxPL (fosfolipidi ossidati), PCKS9 (proproteina convertasi subtilisina / kexin tipo-9), PET (tomografia ad emissione di positroni), VICS (cellule interstiziali valvolari)

1.Introduzione

La calcificazione della valvola aortica (AVC), caratterizzata da ispessimento e deposizione di calcio delle cuspidi aortiche, è il precursore e il principale determinante della stenosi della valvola aortica (AVS). L’AVS, che colpisce il 2%-7% della popolazione di età superiore ai 65 anni, rappresenta la condizione valvolare cardiaca più comune che richiede un trattamento tra gli adulti nelle società occidentali [

,

]. La prevalenza di AVC nella popolazione anziana è di circa il 50%, di cui almeno il 25% sviluppa AVS durante il follow-up [

]. Nei pazienti che manifestano sintomi correlati a grave AVS, come angina, sincope o dispnea, la mortalità a 5 e 10 anni si avvicina rispettivamente al 50% e al 90%, senza intervento [

].

Gli interventi farmacologici non sono riusciti ad alterare la storia naturale dell’AVS, quindi l’unico trattamento efficace disponibile è la sostituzione della valvola aortica (AVR), chirurgica o transcatetere [

]. Il motivo per cui, nonostante le crescenti conoscenze, esperienze e sviluppi tecnologici, non è stato ancora possibile identificare un farmaco in grado di prevenire e/o rallentare la progressione dell’AVS sembrerebbe attribuibile al fatto che la patogenesi dell’AVS è complessa, dibattuta e non riflette esattamente quella dell’aterosclerosi [

]. Infatti, la calcificazione della valvola aortica appare relativamente presto nel processo patologico rispetto alla calcificazione della placca aterosclerotica; Questo aspetto sottolinea le differenze nella patobiologia della calcificazione valvolare rispetto alla placca vascolare [

]. Queste differenze fisiopatologiche possono essere attribuite, almeno in parte, al ruolo della lipoproteina (a) [Lp (a)] (vedi sotto). Lp(a), scoperto nel 1963 da Kaare Berg in Norvegia [

], è una particella simile alla lipoproteina a bassa densità (LDL), con una proteina extra definita apolipoproteina (a) [apo (a)] legata covalentemente all’apolipoproteina B-100 da un singolo legame disolfuro [

]. LDL e Lp(a) sono estremamente simili e si sovrappongono significativamente in densità, quindi la misurazione di laboratorio del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) include anche il contenuto di colesterolo Lp(a) [

]. Per questo motivo, nella pratica clinica, per ottenere il “vero” LDL-C dovrebbe essere applicata la seguente formula: ”reale” LDL-C = LDL-C – Lp(a) massa in mg/dl x 0,3 [

]. I livelli plasmatici di Lp (a) sono principalmente (90%) geneticamente determinati dal gene LPA e livelli >30 mg / dL si trovano in circa il 30% degli individui in tutto il mondo, mentre livelli > 50 mg / dL si verificano in circa il 20% (1,4 miliardi di persone), conferendo loro un rischio aumentato da 2 a 2,5 volte di infarto miocardico e malattie cardiovascolari [

]. Per questo motivo, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) considerano l’iperlipoproteinemia (a) la dislipidemia genetica più diffusa al mondo e raccomandano che tutti gli individui dovrebbero avere Lp (a) misurato almeno una volta nella vita, per identificare i soggetti a rischio cardiovascolare significativamente aumentato. Ad esempio, si ritiene che Lp(a) > 180 mg/dL trasmetta un rischio di malattia cardiovascolare paragonabile a quello osservato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote [

].

La possibile associazione tra Lp (a) e sclerosi valvolare aortica è stata descritta per la prima volta solo nel 1995 da Gotoh et al.

]. Uno studio sul genoma pubblicato nel 2013 ha rilevato che una variazione genetica nel locus LPA (rs10455872), con conseguente elevati livelli di Lp (a), era associata all’AVC in più gruppi etnici e alla chirurgia AVS e AVR clinica incidente [

]. Due ampie analisi longitudinali che sottolineano Lp (a) come un forte fattore di rischio per AVS sono state condotte nello studio European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) -Norfolk [

] e nel Copenhagen City Heart Study e nel Copenhagen General Population Study [

]: i partecipanti con livelli più elevati di Lp(a) avevano un rischio maggiore di ospedalizzazione e mortalità a causa di AVS. Tutti questi risultati sono stati ampiamente replicati anche in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote [

] e nei pazienti con malattia coronarica accertata (CAD) [

]. Inoltre, i dati dello studio ASTRONOMER hanno dimostrato che elevati livelli di Lp(a) sono associati a una progressione emodinamica dell’AVS più rapida e alla necessità di AVR nei pazienti con AVS da lieve a moderata [

]. Infine, Zheng et Al hanno elegantemente dimostrato che i pazienti AVS con elevati livelli di Lp (a) sono caratterizzati da una maggiore attività di calcificazione valvolare, come misurato con la tomografia ad emissione di positroni (PET) al fluoruro di sodio 18F (18FNaF), aumento dell’AVC alla tomografia computerizzata (TC), progressione più rapida dell’AVS sull’ecocardiografia Doppler seriale e aumento dell’incidenza di AVR e morte [

].

La tabella 1mostra gli studi di riferimento che hanno evidenziato l’associazione tra Lp (a) e AVS.
Tabella 1Studi di riferimento che hanno evidenziato l’associazione tra lipoproteina (a) e stenosi della valvola aortica.
Titolo dello studio di riferimento Anno Autore Principali risultati
“Correlazione tra Lp (a) e sclerosi AV valutata mediante ecocardiografia (JMS Cardiac Echo and Cohort Study) 1995 Gotoh et al. L’aumento dei livelli sierici di Lp(a) è strettamente correlato alla sclerosi AV.
“Fattori clinici associati alla malattia della valvola aortica calcifica” 1997 Stewart et al. Forte associazione tra i livelli di Lp(a) e AVS ecocardiografico.
“Associazioni genetiche con calcificazione valvolare e stenosi aortica” 2013 Thanassoulis et al. Una variazione genetica nel locus LPA, con conseguente elevati livelli di Lp (a), è associata ad AVC, AVS e AVR.
“Livelli di Lp (a), genotipo e stenosi della valvola aortica incidente uno studio prospettico di randomizzazione mendeliana e replicazione in una coorte caso-controllo” 2014 Arsenault et al. I pazienti con alti livelli di lipoproteina (a) sono ad aumentato rischio di AVS. La variante rs10455872, che è associata a livelli più elevati di lipoproteine (a), è anche associata ad un aumentato rischio di AVS.
“Lipoproteina (a) elevata e rischio di stenosi della valvola aortica nella popolazione generale” 2014 Kamstrup et al. Livelli elevati di Lp(a) e genotipi corrispondenti sono stati associati ad un aumentato rischio di AVS nella popolazione generale, con livelli >90 mg/dL che predicono un rischio triplicato.
“I livelli di lipoproteina (a) sono associati alla calcificazione della valvola aortica in pazienti asintomatici con ipercolesterolemia familiare” 2014 Vongpromek et al. Nei pazienti asintomatici trattati con statine heFH, la concentrazione plasmatica di Lp(a) è un indicatore di rischio indipendente per l’AVC.
“Fosfolipidi ossidati, lipoproteina (a) e progressione della stenosi della valvola aortica calcifica” 2015 Capoulade et al. Livelli elevati di Lp (a) sono associati a una progressione emodinamica dell’AVS più rapida e alla necessità di AVR nei pazienti con AVS da lieve a moderata.
“ApoB / apoA-I Ratio e Lp (a) Associazioni con l’incidenza della stenosi della valvola aortica: approfondimenti dallo studio prospettico sulla popolazione EPIC-Norfolk” 2019 Zheng et al. Lp(a) elevato (>50 mg/dL) è rimasto un fattore di rischio indipendente per AVS dopo aggiustamento per età, sesso, colesterolo lipoproteico a bassa densità e concomitante malattia coronarica.
“Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipids Promote Valve Calcification in Patients With Aortic Stenosis” 2019 Zheng et al. I pazienti affetti da AVS con elevati livelli di Lp (a) sono stati caratterizzati da un aumento dell’attività di calcificazione valvolare, aumento dell’AVC, progressione ecocardiografica più rapida e aumento dell’incidenza di AVR e morte.
Lp(a): lipoproteina(a); AV: valvola aortica; AVC: Calcificazione della valvola aortica; AVR: sostituzione della valvola aortica; AVS: Stenosi aortica; EPIC: European Prospective Investigation into Cancer, heFH: Heterozygous familial hypercholesterolemia.

2.Ruolo fisiopatologico di Lp(a) nello sviluppo di AVS

Il ruolo fisiologico di Lp (a) non è stato definitivamente stabilito, ma il fatto che Lp (a) si trovi esclusivamente in specie altamente evolute come umani, scimmie e scimmie del Vecchio Mondo, suggerisce che potrebbe svolgere un ruolo fisiologicamente importante che ora ci manca [

]. Poiché apo (a) è estremamente simile al plasminogeno [

], è stato proposto che Lp(a), promuovendo la trombosi competendo con il plasminogeno e quindi inibendo il ruolo della plasmina nella dissoluzione dei coaguli di fibrina, possa essere implicata nel processo di guarigione delle ferite [

]. Infatti, Lp (a) influenza l’attivazione e l’aggregazione piastrinica, aumenta la sintesi dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 e inibisce la sintesi dell’inibitore della via del fattore tissutale [

]. Precisamente, questo effetto Lp(a)-protrombotico potrebbe essere uno dei complessi e molteplici meccanismi responsabili dello sviluppo e della progressione di AVC e AVS (vediFig. 1).

Figura 1
Figura 1Meccanismi delle lipoproteine (a) responsabili dello sviluppo e della progressione della calcificazione della valvola aortica e della stenosi della valvola aortica. In caso di danno endoteliale Lp(a) penetra nel tessuto valvolare. Gli OxPL trasportati da Lp(a) sono convertiti da lp-PLA2 in LPC. ATX converte quindi LPC in LysoPA che lega i recettori su VIC portando al rilascio di IL-6, BMP2 e RUNX2. I fattori di trascrizione osteoblastica favoriscono la differenziazione delle VIC in cellule simili agli osteoblasti in grado di causare calcificazione della valvola aortica. Inoltre, Lp(a) influenza l’attivazione e l’aggregazione piastrinica, aumenta la sintesi di PAI-1, riduce l’efficacia della plasmina e inibisce la sintesi di TFPI. Vedere il testo per i dettagli. Abbreviazioni Lp (a): Lipoproteina (a); OxPL: fosfolipidi ossidati; LPC: lisofosfatidilcolina, PAI-1: inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1; lp-PLA2: Lipoproteina-fosfolipasi A2; TFPI: inibitore della via del fattore tissutale; RUNX2: fattore di trascrizione 2 correlato a Runt; BMP2: Proteina morfogenetica ossea 2.
Inoltre, è noto che Lp(a) si lega con proteoglicani e fibronectina sulla superficie endoteliale e si infiltra negli strati interni delle valvole aortiche per agire localmente sul fenotipo delle cellule interstiziali valvolari (VIC) [

]. Indeed, Lp(a) is the major lipoprotein carrier of oxidized phospholipids (OxPL) which are a substrate for the enzyme Lp-phospholipase 2 to produce lysophosphatidylcholine (LPC), which promotes valve mineralization [

]. Once LPC is converted in lysophosphatidic acid by the enzyme Autotaxin present on Lp(a), it acts directly on VICs favouring their differentiation into osteoblasts-like cells by producing the major osteoblastic transcription factors RUNX2, BMP2 and the key inflammatory mediator IL6 [

]. This osteogenic differentiation of VICs actually represents the pivotal mechanism by which Lp(a) is involved in valvular calcification and AVS development.

È stato anche scoperto che Lp (a) aumenta l’attività della fosfatasi alcalina (attraverso BMP2) che svolge un ruolo cruciale nel facilitare la mineralizzazione attraverso l’idrolisi del pirofosfato che fornisce fosfato inorganico per alimentare la mineralizzazione [

]. Infine, OxPL-Lp (a) promuove la risposta infiammatoria all’interno dell’endotelio valvolare [

]. Il processo infiammatorio è il principale mediatore della fase di inizio della stenosi della valvola aortica calcifica: all’interno delle regioni colpite macrofagi, linfociti T e mastociti producono microcalcificazioni diffuse [

].

3.Lp(a) rispetto ad altri fattori di rischio per il calcio della valvola aortica

Studi epidemiologici hanno suggerito un’associazione tra AVC e fattori di rischio cardiovascolare tradizionali per l’aterosclerosi, tra cui sesso maschile, fumo, ipertensione [

,

], iperlipidemia e diabete mellito [

,

,

]. Anche la sindrome metabolica è stata associata ad un aumento della prevalenza [

]e tasso di progressione dell’AVC [

].

Liu et al. hanno dimostrato che, tra 652 pazienti, quelli nel terzile superiore dei livelli di Lp (a), rispetto a quelli nei terzili inferiori e medi, avevano una percentuale più alta di AVS (46,2% vs 33,9%, P = 0,005). Inoltre, dopo aggiustamento per i fattori di rischio tradizionali, tra cui età, sesso, indice di massa corporea (BMI), ipertensione, diabete, fumo e LDL-C, l’analisi di regressione logistica multivariata ha mostrato che il terzile superiore dei livelli di Lp (a) era un predittore indipendente di AVS grave, come valutato mediante ecocardiografia (OR = 1,78, IC 95%: 1,18-2,66, P = 0,006) [

]. Dopo aver osservato che la distribuzione e la dimensione dell’effetto di Lp (a) e la prevalenza di AVC erano comparabili tra i 2412 partecipanti dello studio Rotterdam basato sulla popolazione e 859 individui apparentemente sani della coorte del Centro medico dell’Università di Amsterdam, Kaiser et al. hanno combinato questi dati a livello di singolo partecipante per valutare come la dimensione dell’effetto di Lp (a) si confronta con quella di altri fattori di rischio noti per AVC. Hanno dimostrato che gli individui con elevati livelli di Lp (a) hanno una prevalenza significativamente aumentata di AVC, indipendentemente da età, sesso, BMI, fumo, uso di farmaci antipertensivi e livelli sierici di colesterolo lipoproteico non ad alta densità. Un ulteriore aggiustamento per il calcio coronarico, che riflette il carico aterosclerotico globale, non ha alterato la relazione tra Lp(a) e AVC [

].

4.Ruolo dell’imaging

La patogenesi della stenosi della valvola aortica calcifica (CAVS) può essere suddivisa in due fasi distinte: la fase di inizio e la fase di propagazione, ciascuna dominata da meccanismi diversi. La fase iniziale è principalmente mediata da risposte infiammatorie, mentre la fase di propagazione è caratterizzata da fibrosi e calcificazione accelerata, che portano a disfunzione valvolare e cambiamenti nello stress meccanico e nel flusso, creando così meccanismi autosufficienti alla base della progressione CAVS [

].

L’ecocardiografia Doppler consente di visualizzare i cambiamenti anatomici ed emodinamici. Questa tecnica fornisce una descrizione dell’AVC, utilizzando un approccio semi-quantitativo che va da nessuna calcificata, a lievemente calcificata (piccole macchie isolate), moderatamente calcificata (più macchie più grandi) e fortemente calcificata (ispessimento esteso e calcificazione di tutte le cuspidi) [

] (vediFig. 2). Sebbene la calcificazione valutata dall’eco sia un predittore indipendente di eventi (morte o AVR) [

] e la progressione della malattia, non è usato in larga misura a causa della scarsa riproducibilità e ripetibilità.

Figura 2
Figura 2Vista transtoracica parasternale dell’asse corto che mostra le calcificazioni della valvola aortica (frecce). RVOT: Tratto di efflusso ventricolare destro. RA: atrio destro, LA: atrio sinistro.
La tomografia computerizzata (TC) non potenziata è una tecnica sensibile per rilevare l’AVC in fase iniziale, spesso precedendo l’insorgenza di AVS significativa di molti anni [

,

]. Fornisce un sistema di punteggio di calcificazione più dettagliato e riproducibile, consentendo la quantificazione di massa, densità e volume della calcificazione valvolare macroscopica, espressa in unità di Agatston (AU), simile all’approccio sviluppato per le arterie coronarie. CT-AVC/calcio correla bene con i parametri emodinamici all’ecocardiografia [

].

La PET è una tecnica di imaging che informa sull’attività di specifici processi biologici. L’infiammazione della valvola e la calcificazione possono essere entrambe mirate utilizzando rispettivamente i traccianti PET 18F-fluorodesossiglucosio (18 F-FDG) e 18 F-fluoruro di sodio (18F-NaF). L’aumento dell’assorbimento valvolare di 18F-FDG è stato recentemente dimostrato nella CAVS e associato a una più rapida progressione successiva della malattia [

,

]. Tuttavia, la valutazione dell’attività valvolare del 18F-FDG è spesso oscurata dall’assorbimento nel miocardio adiacente [

] e può riflettere l’utilizzo del glucosio da parte di una serie di cellule diverse o meccanismi stimolanti. D’altra parte, 18 F-NaF è stato utilizzato per visualizzare lo sviluppo di microcalcificazione nell’ateroma carotideo, coronarico e aortico [

,

] e in CAVS [

], fornendo informazioni complementari a CT-AVC. 18F-NaF assorbe preferenzialmente la superficie disponibile della crescita attiva dei cristalli di idrossiapatite nelle aree di microcalcificazione, mentre l’assorbimento è basso nelle regioni con aree stabilite di calcificazione macroscopica [

]. Studi longitudinali prospettici hanno dimostrato che le aree di microcalcificazione sulla PET 18F-NaF si sviluppano nel tempo in nuove aree di calcificazione macroscopica. Pertanto, la PET 18F-NaF agisce come un buon predittore della progressione precoce della malattia nei CAVS [

,

].

Precedenti studi di imaging con fluoruro di sodio 18F-NaF hanno mostrato che i pazienti asintomatici con AVS e Lp (a) superiore sono caratterizzati da un aumento della calcificazione valvolare attiva, una progressione più rapida all’ecocardiografia di follow-up e alla TC e più eventi correlati alla valvola [

]. Con Lp (a) che abbassa le terapie all’orizzonte, i tempi di intervento in coloro che ne trarrebbero maggior beneficio sono cruciali. L’imaging TC potrebbe essere un metodo promettente per lo screening di individui asintomatici con Lp (a) elevati per la presenza di AVC lieve, il primo stadio di malattia riconoscibile della malattia della valvola aortica. Tale coorte fornirebbe un terreno di prova ideale per valutare se la terapia di abbassamento della Lp (a) può ritardare o prevenire la malattia della valvola aortica allo stadio terminale. Sulla base di questi studi, la TC potrebbe essere un metodo fruttuoso per la diagnosi precoce di AVC (così come il calcio coronarico) in individui ad alto rischio con alto Lp (a), che potrebbero trarre maggior beneficio dalle terapie di riduzione di Lp (a). Tuttavia, secondo le ultime linee guida del CES [

], CT-AVC/calcio è interessante in termini di metodo alternativo per valutare la gravità e la progressione della malattia, poiché mostra macrocalcificazione e cambiamenti anatomici nelle fasi successive. Sebbene CT-AVC fornisca un’eccellente quantificazione del carico calcifico valvolare stabilito, non informa sull’attività della malattia o sui meccanismi biologici alla base dei CAVS [

].

Sono in corso quattro studi per valutare terapie mediche per AVS con end-point valvolari (vedereTabella 2). Questi includono SALTIRE II (Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression) che verifica l’ipotesi di calcificazione con denosumab, acido alendronico o placebo in AVS da lieve a moderata; EAVaLL che valuta l’uso di niacina rispetto al placebo e uno studio sugli inibitori PCSK9. Questi studi stanno principalmente valutando i cambiamenti nella PET AVC o 18F-NaF. Lo studio BASIK2 è uno studio avviato dallo sperimentatore, prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che studia gli effetti della vitamina K2 (menachinone-7, MK7) o placebo sulla progressione della calcificazione in CAVS utilizzando18F-NaF PET/MRI (risonanza magnetica) in pazienti con valvola aortica bicuspide e stenosi AVC.
Tabella 2Studi clinici randomizzati in corso che valutano terapie mediche per la stenosi della valvola aortica con endpoint valvolari.
Studiare Bersaglio Trattamento No. N. di pazienti Principali criteri di inclusione Punto finale primario Punto finale secondario principale
SALTIRE II – Studio sull’effetto dei farmaci usati per trattare l’osteoporosi sulla progressione della stenosi dell’aorta calcifica (NCT02132026) Metabolismo minerale Denosumab, acido alendronico, o placebo 150 Età >50 anni, velocità del getto aortico di picco di >2,5 m/s, calcificazione di grado 2-4 della valvola aortica all’ecocardiografia Variazione del punteggio di calcio della valvola aortica a 6 mesi e 2 anni Variazione dell’assorbimento della valvola aortica 18F-NaF a 6 mesi
EAVaLL – Abbassamento precoce della lipoproteina della valvola aortica (a) (NCT02109614) Lipoproteina(a) Niacina 1500-2000 vs placebo 238 Sclerosi aortica o stenosi aortica lieve (AVA >1,5 cm2, MG < 25 mm Hg) e alto Lp(a), Lp(a) > 50 mg/dL Progressione del punteggio di calcio mediante TC cardiaca nell’arco di 2 anni Variazione della velocità di picco (in m/s); variazione del gradiente medio (in mm Hg); variazione dell’AVA (in cm2)
Inibitori di PCSK9 nella progressione della stenosi aortica (NCT03051360) Lipoproteine contenenti ApoB; PCSK9 PCSK9i vs placebo 140 Da lieve a moderata, LDL-C >70 mg/die Progressione del punteggio di calcio misurata mediante TC cardiaca e PET NaF 18F nell’arco di 2 anni Efficacia dell’inibizione nella progressione del punteggio calcico grazie alla presenza di SNP Lp(a)
BASIK2 – Stenosi della valvola aortica bicuspide e effetto di vItamin K2 sul metabolismo del calcio su 18F-NaF PET / MRI (NCT02917525) Vitamina K2-Matrix Gla proteina. Vitamina K2 vs placebo 44 Valvola aortica bicuspide con stenosi aortica da lieve a moderata Variazione del metabolismo del calcio, misurata come assorbimento del tracciante 18F-NaF su una scansione PET/CMR 18F-NaF Variazione del punteggio di calcio della valvola aortica, misurato su TC
AVA: area della valvola aortica; TC: tomografia computerizzata; LDL-C: colesterolo lipoproteico a bassa densità; Lp(a): lipoproteina(a); MG: gradiente medio; MRI: risonanza magnetica; PCSK9: proproteina convertasi subtilisina tipo 9; SNPs: polimorfismo a singolo nucleotide; PET: tomografia ad emissione di positroni; 18 F-NaF: fluoruro di sodio 18F.

5.Approccio farmacologico alla riduzione di Lp(a)

L’unica scelta disponibile raccomandata per il trattamento dell’AVS sintomatica grave è l’intervento percutaneo o chirurgico. Per quanto riguarda la terapia medica, le linee guida raccomandano il trattamento dell’ipertensione e della dislipidemia, secondo la terapia medica diretta dalle linee guida (GDMT), in pazienti a rischio o con quasi una diagnosi di SA da lieve a moderata [

]. L’ipertensione aumenta il postcarico ventricolare sinistro in combinazione con l’ostruzione valvolare ed è associata a un tasso di mortalità 2 volte superiore rispetto ai pazienti normotensivi; tuttavia, il trattamento dell’ipertensione non rallenta la progressione della SA [

]. La CAD è comune nei pazienti con AVS, quindi i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’ipercolesterolemia e trattati con GDMT per la prevenzione primaria e secondaria della CAD [

].

La ricerca di una terapia per prevenire l’AVS è da sempre strettamente legata al metabolismo lipidico, al colesterolo e alle lipoproteine. I primi farmaci promettenti nei modelli animali e negli studi non randomizzati erano le statine.
Il primo studio in doppio cieco, controllato con placebo, è stato lo studio SALTIRE nel 2005. 155 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere 80 mg di atorvastatina al giorno o un placebo abbinato. I criteri di inclusione erano una diagnosi di SA con una velocità del getto aortico di almeno 2,5 m/s e l’evidenza di calcificazione aortica all’ecocardiografia; sono stati esclusi i pazienti con intolleranza alle statine e livelli di colesterolo sierico LDL inferiori a 150 mg/dL. Gli endpoint primari erano le variazioni della velocità massima attraverso la valvola (come valutato con ecocardiografia Doppler) e il punteggio di calcio (valutato con TC) dopo 25 mesi. I risultati sono stati scarsi, nonostante l’intensa riduzione della concentrazione sierica di LDL-C non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di progressione della malattia, ma anche in termini di endpoint clinici come AVR o decessi cardiovascolari [

]. Tuttavia, questo studio aveva numerose limitazioni: solo due anni di follow-up avrebbero potuto non essere sufficienti per ottenere un risultato significativo sulla progressione della malattia; scegliere Vmax> 2,5, corrispondente ad un gradiente di pressione di picco di 25 mmHg, come criterio di inclusione significa escludere i pazienti con malattia nella fase iniziale in cui l’intervento avrebbe potuto essere più vantaggioso ed efficace; Inoltre, lo studio non aveva sufficiente potere statistico per valutare gli effetti significativi sull’endpoint clinico.

Per superare alcune di queste limitazioni, lo studio SEAS è stato successivamente progettato e pubblicato nel 2008. I criteri di inclusione erano: una diagnosi di AVS asintomatica con Vmax tra 2,5 e 4 m/s; una dimensione del campione significativamente più alta (1873 pazienti); Inoltre, sono stati esclusi i pazienti con indicazione tradizionale alla terapia ipolipemizzante (malattia aterosclerotica nota, iperlipidemia o diabete mellito) al fine di consentire il trattamento con placebo. I pazienti sono stati randomizzati a 40 mg di simvastatina più 10 mg di ezetimibe rispetto al placebo. Un’altra importante differenza riguardava gli endpoint primari: non più parametri strumentali ma eventi clinici [un composito di eventi cardiovascolari maggiori, tra cui morte per cause cardiovascolari, AVR, infarto miocardico non fatale, ospedalizzazione per angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca, bypass coronarico-innesto (CABG), intervento coronarico percutaneo e ictus non emorragico]. Infine, il follow-up mediano è stato molto più lungo rispetto a Saltire, 52 contro 25 mesi. Nonostante questi cambiamenti sostanziali nel disegno dello studio, i risultati sono stati ugualmente deludenti: non sono stati osservati effetti sugli esiti primari né sulla progressione dell’AVS [

]. Anche se è stata osservata una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari ischemici [-22% ([CI] -37 -3; con P = 0,02)], in particolare la necessità di CABG [-32% ([CI] -50 -7; con P = 0,02)], sottolineando come la riduzione aggressiva del colesterolo LDL sia un fattore protettivo per la CAD ma non per la progressione dell’AVS.

L’ultimo studio sulle statine è stato lo studio ASTRONOMER, in cui 269 pazienti con AVS da lieve a moderata sono stati arruolati e randomizzati a ricevere placebo o Rosuvastatina 40 mg. Rispetto agli studi precedenti, questo studio ha arruolato pazienti in media 10 anni più giovani con valvole meno calcificate. I risultati sono stati in accordo con gli altri due studi: nonostante un’eccellente riduzione del colesterolo LDL, non sono stati registrati effetti sulla progressione dell’AVS (misurata dal gradiente di picco e dall’area della valvola aortica) né sugli eventi di esito (morte cardiaca o AVR) [

].

Pertanto, dopo la pubblicazione di 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo e meta-analisi, i dati sono coerenti e convincenti nel dimostrare che una forte terapia ipolipemizzante con statine in pazienti con AVS calcifico asintomatico almeno da lieve a moderata e nessuna indicazione tradizionale per le statine al basale, non influenza il decorso dell’AVS. Considerando questo, le più recenti linee guida statunitensi sulla malattia valvolare cardiaca affermano: “la terapia con statine non è indicata per la prevenzione della progressione emodinamica dell’AVS” livello di evidenza III di classe A [

]. La Tabella 3riassume questi tre studi riguardanti la terapia ipolipemizzante con statine.

Tabella 3Studi che valutano l’effetto delle statine sui livelli di Lp (a).
Prova SALTIRE MARI ASTRONOMO
Numero di pazienti arruolati 155 1873 269
Statine studiate Atorvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg Rosuvastatina 40 mg
Popolazione Paziente con stenosi della valvola aortica calcifica (Vmax>2,5 m/s) Paziente con stenosi della valvola aortica calcifica (Vmax>2,5 m/s e <4 m/s) e nessuna altra indicazione per i farmaci ipolipemizzanti Paziente con stenosi della valvola aortica calcifica (Vmax>2,5 m/s e <4 m/s) e nessuna altra indicazione per i farmaci ipolipemizzanti
Età media 68 67.7 58.1
Velocità media aortica (m/s) 3.4 3.1 3.2
Durata (mesi) 25 52 42
Vmax: velocità del getto aortico di picco.
Considerando che le statine hanno fallito, l’attenzione della ricerca scientifica si è spostata altrove. Date le prove presentate all’inizio di questo articolo, un ruolo importante potrebbe essere svolto da Lp(A).
Mentre è noto che le statine non riducono i valori sierici di Lp (a), ma piuttosto aumentano leggermente i suoi livelli, è stato recentemente pubblicato che la proproteina convertasi subtilisina / kexin di tipo 9 (PCSK9), una proteasi serina che promuove la degradazione del recettore LDL, gli inibitori abbassano anche i livelli di Lp (a) di una mediana del 20-30% [

] con un meccanismo non ancora pienamente compreso.

In un recente studio con un campione di grandi dimensioni (49.617 pazienti), è stato riscontrato che la mutazione con perdita di funzione PCSK9 R46L è correlata a livelli ridotti di LDL e Lp (a), nonché a un ridotto rischio di AVS e infarto del miocardio. In particolare, i portatori di PCSK9 R46L avevano un odds ratio aggiustato per età e sesso di 0,64 (intervallo di confidenza al 95%, 0,44-0,95) per la stenosi della valvola aortica, 0,77 (0,65-0,92) per l’infarto miocardico [

]. Questi dati preliminari sono stati confermati in una recente meta-analisi di 10 studi in cui si sottolinea anche che non solo PCSK9 è presente nelle valvole aortiche ed è coinvolto nel processo di calcificazione ma anche che esiste una correlazione tra livelli di PCSK9 e gravità della calcificazione. Infatti, studi sperimentali in vitro hanno dimostrato che neutralizzare PCSK9 riduce l’accumulo di calcio nelle cellule valvolari fino al 50% [

].

Passando dagli studi di associazione a quelli di intervento, l’analisi esplorativa recentemente pubblicata dello studio FOURIER è rilevante [

]. Lo studio FOURIER ha arruolato 27.564 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, randomizzati a Evolocumab rispetto al placebo. Gli autori hanno analizzato il database di sicurezza per gli eventi aortici (AS o AVR nuovi o in peggioramento). Questi dati erano correlati ai livelli sierici di Lp(a). I risultati hanno confermato le precedenti evidenze che dimostrano una solida associazione tra il livello di Lp(a) e gli eventi AS dopo un aggiustamento multivariabile completo; dall’altro lato non è stata osservata alcuna associazione tra i livelli di LDL corretti per AS e Lp(a). L’aspetto più rivoluzionario è che i pazienti assegnati a Evolocumab avevano una minore incidenza di SA rispetto ai pazienti assegnati al placebo con una HR complessiva per eventi AVS con Evolocumab 0,66 (IC 95%, 0,40-1,09), senza apparente associazione nel primo anno (HR, 1,09 [IC 95%, 0,48-2,47]) ma una HR di 0,48 (IC 95%, 0,25-0,93) dopo il primo anno di trattamento. Inoltre, i pazienti trattati con evolocumab hanno avuto anche una minore incidenza di AVR. Per ampliare questa evidenza, è in corso uno studio di fase 2 con PCSK9-i che valuta l’inibizione della microcalcificazione in pazienti con AVS da lieve a moderata [

].

Considerando queste nuove evidenze, sono allo studio nuovi farmaci per ottenere una maggiore riduzione del livello di Lp (a). Il più promettente di questi farmaci è TQJ230 (Pelacarsen), un oligonucleotide antisenso diretto agli epatociti che ha come bersaglio l’mRNA del gene LPA che riduce Lp (a) fino all’80%. È attualmente in corso uno studio per valutare l’impatto di TQJ230 sugli eventi cardiaci avversi maggiori, sebbene non vi siano endpoint riguardanti l’AVS [

].

6.Conclusioni

Con l’avanzare delle conoscenze, nuove tecniche di imaging possono essere utilizzate per comprendere i meccanismi patogenetici responsabili dell’inizio e della progressione dell’AVC/AVS. È stato dimostrato che Lp(a) svolge un ruolo rilevante nelle vie fisiopatologiche che portano all’ostruzione della valvola aortica per fluire nel tempo. La possibilità di prevenire le lesioni iniziali sulla valvola aortica o di rallentare la progressiva deposizione di calcio nelle cuspidi valvolari utilizzando nuovi agenti terapeutici in grado di ridurre i livelli sierici di Lp(a) necessita di ulteriori studi.

Fonte: https://www.nmcd-journal.com/

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