PROPRIETÀ ANTIOSSIDANTI e ANTINFIAMMATORIE DEL CBD e DEI SUOI DERIVATI
APR 9, 2020 | STUDI ED ANALISI
Una recente review pubblicata sulla rivista Antioxidants, fornisce dati sugli effetti antiossidanti ed antinfiammatori del CBD e dei suoi derivati naturali e sintetici, tenendo conto delle possibilità di utilizzare questo fitocannabinoide per proteggere dallo stress ossidativo e dalle conseguenze ad esso legate.
I cannabinoidi sono composti biologicamente attivi contenuti nella Cannabis sativa L. Quelli ad oggi individuati sono più di 400, ma i più importanti sono il ∆9-tetraidrocannabinolo (∆9-THC), il ∆8-tetraidrocannabinolo (∆8-THC), il cannabinolo (CBN) e il cannabidiolo (CBD)
Negli ultimi anni, l’utilizzo dei fitocannabinoidi in ambito terapeutico è stato considerato uno degli approcci alla farmacoterapia di maggiore rilievo: in particolare, il CBD risulta essere uno dei composti maggiormente attivi
La chimica e la farmacologia del CBD, così come i suoi bersagli molecolari, sono stati ampiamente studiati. Assieme agli altri fitocannabinoidi, esso possiede una struttura chimica in grado di legarsi ai recettori cannabinoidi e ad altri componenti del sistema endocannabinoide
Il CBD è un composto avente proprietà ansiolitiche, antidepressive, antipsicotiche e anticonvulsivanti.
Recenti studi hanno valutato il suo potenziale di utilizzo anche nella prevenzione e nel trattamento di patologie il cui sviluppo è associato ad uno squilibrio redox e all’infiammazione (es. cardiovascolari, neurodegenerative, tumorali, metaboliche)
CBD e stress ossidativo
Lo stress ossidativo è dovuto ad uno squilibrio tra agenti ossidanti e agenti antiossidanti e porta a diverse conseguenze dannose per l’intero organismo
Il CBD influisce sull’equilibrio redox, sia direttamente che indirettamente.
Modifica il livello e l’attività di sostanze ossidanti e antiossidanti modulando il grado di stress ossidativo
Interrompe le reazioni radicaliche, cattura i radicali liberi o li trasforma in forme meno attive, grazie alla sua struttura chimica (gruppi idrossilici dell’anello fenolico) che permette di delocalizzare gli elettroni spaiati delle strutture di risonanza delle forme radicaliche.
In particolare, il composto impedisce la formazione di radicali superossido, come mostrato in vitro su cellule endoteliali coronariche umane o in vivo in topi con nefropatia renale.
Riduce i danni ossidativi a livello molecolare, ostacolando la perossidazione lipidica e proteggendo le strutture proteiche dallo stress ossidativo indotto da sostanze tossiche, in modelli animali.
Riduce il livello di produzione di aldeidi insature tossiche in modelli animali con intossicazione acuta da alcol e cardiomiopatia diabetica .
Riduce i livelli di NO in modelli animali di infiammazione cronica .
Riduce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) chelando gli ioni dei metalli di transizione coinvolti nella reazione di Fenton (responsabile della formazione di radicali idrossilici estremamente reattivi) .
Diminuisce la concentrazione di ioni metallici di transizione
Trasporta proteine protettive che catalizzano la coniugazione di varie molecole tossiche con il glutatione, come visto in culture cellulari di fibroblasti .
Nell’uomo porta alla degradazione della proteina precorritrice dell’amiloide (APP), coinvolta nell’eziopatogenesi della malattia di Alzheimer.
Il composto interagisce con altre molecole target associate ai componenti del sistema redox. In particolare:
Attiva il fattore Nrf2 correlato alla trascrizione di geni antiossidanti.
Supporta l’azione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD) o la glutatione perossidasi , preservando i livelli di microelementi necessari per la loro attività e aumentando i livelli di trascrizione enzimatica in un modello murino di cardiomiopatia diabetica di tipo I .
In condizioni infiammatorie aumenta l’attività degli enzimi glutatione perossidasi e reduttasi, con conseguente riduzione dei livelli di malondialdeide (MDA), prodotto ultimo di tutti i processi ossidativi a carico degli acidi grassi polinsaturi .
Mantiene corretti livelli di glutatione (GSH) necessari per sostenere l’azione antiossidante delle vitamine A, C ed E grazie alla sua capacità di ridurre i ROS, come osservato in alcuni studi .
Aumenta le concentrazioni di anandamide (AEA) , le quali influenzano la segnalazione cellulare, inclusa l’interazione dei cannabinoidi con i loro recettori , supportando l’attività biologica del sistema endocannabinoide
Agisce su diversi tipi di recettori, i quali regolano direttamente l’espressione di enzimi antiossidanti .
Il CBD può attivare, antagonizzare o inibire i recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2), nonché i recettori ionotropici (TRP) e nucleari (PPAR) a seconda della concentrazione alla quale viene utilizzato.
Azione del CBD sui recettori:
Recettori cannabinoidi: si lega ai recettori CB1 e CB2, agendo su molte vie di segnalazione coinvolte nei processi di regolazione della sopravvivenza cellulare, della proliferazione e dell’apoptosi : è un agonista debole di CB2 verso il quale mostra anche agonismo inverso: l’attivazione di questo recettore porta ad una riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione.
In particolare, alcuni studi clinici hanno mostrato una riduzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie, una inibizione della proliferazione delle cellule T e induzione della loro apoptosi, una riduzione della migrazione e dell’adesione delle cellule immunitarie
Recettori TRP: la modulazione di questo tipo di recettori-canale determina variazioni transitorie di potenziale e condiziona l’equilibrio redox e l’infiammazione.
Il CBD é un agonista del recettore TRPV1 (sottotipo vanilloide di tipo uno) e, legandosi ad esso, riduce i livelli di stress ossidativo e la biosintesi di un mediatore lipidico endocannabinoide (2-AG).
.Attiva anche altri recettori vanilloidi (come TRPV2 e TRPA).
L’affinità con questi canali determina la regolazione della proliferazione, della secrezione e dell’espressione di citochine pro-infiammatorie.
Recettori PPAR: l’attivazione di questi recettori può essere diretta o indiretta.
Il CBD é un agonista del recettore PPARγ, membro di una superfamiglia di recettori nucleari ,
il quale inibisce l’espressione di geni pro-infiammatori e la segnalazione infiammatoria .
Inoltre, PPAR γ modula l’attività di un altro fattore di trascrizione, Nrf2, il quale controlla la formazione di proteinecitoprotettive antiossidanti
.
Recettori GPR: è un antagonista del recettore GPR55, fortemente espresso nel sistema nervoso e immunitario, nonché in altri tessuti. E’ stato osservato che una elevata espressione di GPR55 diminuisce la produzione di ROS nel modello animale.
E’ un agonista inverso dei recettori GPR3, GPR6 e GPR12 ed è associato alla riduzione dei livelli di molecole coinvolte nello sviluppo delle placche amiloidi, strutture riscontrate nella malattia di Alzheimer.
Recettori 5-HT1A: ha una affinità diretta e indiretta per il recettore (5-HT1A) umano: l’attivazione di quest’ultimo è correlata ad un effetto antiossidante , con una riduzione della risposta fisiologica allo stress in modelli animali .
Recettori A2A dell’adenosina: è un agonista di questi recettori, i quali partecipano a numerosi processi fisiologici e patologici, incluso il processo infiammatorio .
Controlla il meccanismo di neuroinfiammazione in patologie come la sclerosi multipla, in modelli animali e riduce lo stress ossidativo mitocondriale .
Effetto di derivati naturali del CBD sui recettori
Ultimamente i derivati naturali del CBD sono stati presi in considerazione, nell’ottica di ottenere miglioramenti terapeutici in caso di infiammazione e stress ossidativo.
Conclusioni:
Lo stress ossidativo, derivante da una sovrapproduzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), è correlato a numerosi effetti negativi e può portare allo sviluppo o l’esacerbazione di diversi stati patologici.
E’ stato visto che il sistema endocannabinoide può modulare lo stress ossidativo. In tal senso, il cannabidiolo ha mostrato promettenti proprietà farmacoterapeutiche.
I numerosi effetti biologici associati a questa molecola sono stati dimostrati in numerosi studi preclinici: di recente ne sono stati evidenziati gli effetti antiossidanti e antinfiammatori , riscontrabili anche nei suoi derivati .
Reference:
Morales, P.; Reggio, P.H.; Jagerovic, N. An Overview on Medicinal Chemistry of Synthetic and Natural Derivatives of Cannabidiol. Front. Pharmacol. 2017, 8, 422.
Rong, C.; Lee, Y.; Carmona, N.E.; Cha, D.S.; Ragguett, R.M.; Rosenblat, J.D.; Mansur, R.B.; Ho, R.C.; McIntyre, R.S. Cannabidiol in medical marijuana: Research vistas and potential opportunities. Pharmacol.Res. 2017, 121, 213–218.
Battista, N.; Di Tommaso, M.; Bari, M.; Maccarrone, M. The endocannabinoid system: An overview. Front. Behav. Neurosci. 2012, 6, 9.
Lim, K.; See, Y.M.; Lee, J. A Systematic Review of the Effectiveness of Medical Cannabis for Psychiatric, Movement and Neurodegenerative Disorders. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2017, 15, 301–312.
Oguntibeju, O.O. Type 2 diabetes mellitus, oxidative stress and inflammation: Examining the links. Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2019, 11, 45–63.
Peres, F.F.; Lima, A.C.; Hallak, J.E.C.; Crippa, J.A.; Silva, R.H.; Abílio, V.C. Cannabidiol as a Promising Strategy to Treat and Prevent Movement Disorders? Front. Pharmacol. 2018, 9, 482.
Da Silva, V.K.; De Freitas, B.S.; Garcia, R.C.L.; Monteiro, R.T.; Hallak, J.E.; Zuardi, A.W.; Crippa, J.A.S.; Schröder, N. Antiapoptotic effects of cannabidiol in an experimental model of cognitive decline induced by brain iron overload. Transl. Psychiatry. 2018, 8, 176.
Fouad, A.A.; Albuali, W.H.; Al-Mulhim, A.S.; Jresat, I. Cardioprotective effect of cannabidiol in rats exposed to doxorubicin toxicity. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2013, 36, 347–357.
Sun, S.; Hu, F.; Wu, J.; Zhanga, S. Cannabidiol attenuates OGD/R induced damage by enhancing mitochondrial bioenergetics and modulating glucose metabolism via pentose-phosphate pathway in hippocampal neurons. Redox Biol. 2017, 11, 577–585.
Borges, R.S.; Batista, J., Jr.; Viana, R.B.; Baetas, A.C.; Orestes, E.; Andrade, M.A.; Honório, K.M.; DaSilva, A.B. Understanding the Molecular Aspects of Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol as Antioxidants. Molecules 2013, 18, 12663–12674.
Pan, H.; Mukhopadhyay, P.; Rajesh, M.; Patel, V.; Mukhopadhyay, B.; Gao, B.; Haskó, G.; Pacher, P. Cannabidiol attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by decreasing oxidative/nitrosative stress, inflammation, and cell death. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 328, 708–714.
Wang, Y.; Mukhopadhyay, P.; Cao, Z.; Wang, H.; Feng, D.; Haskó, G.; Mechoulam, R.; Gao, B.; Pacher, P. Cannabidiol attenuates alcohol-induced liver steatosis, metabolic dysregulation, inflammation and neutrophil-mediated injury. Sci. Rep. 2017, 7, 12064.
Valvassori, S.S.; Elias, G.; De Souza, B.; Petronilho, F.; Dal-Pizzol, F.; Kapczinski, F.; Trzesniak, C.; Tumas, V.; Dursun, S.; Chagas, M.H.; et al. Effects of cannabidiol on amphetamine-induced oxidative stress generation in an animal model of mania. J. Psychopharmacol. 2011, 25, 274–280.
Yang, L.; Rozenfeld, R.; Wu, D.; Devi, L.A.; Zhang, Z.; Cederbaum, A. Cannabidiol protects liver from binge alcohol-induced steatosis by mechanisms including inhibition of oxidative stress and increase in autophagy. Free Radic. Biol. Med. 2014, 68, 260–267.
Rajesh, M.; Mukhopadhyay, P.; Bátkai, S.; Patel, V.; Saito, K.; Matsumoto, S.; Kashiwaya, Y.; Horváth, B.; Mukhopadhyay, B.; Becker, L.; et al. Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2010, 56, 2115–2125.
Costa, B.; Trovato, A.E.; Comelli, F.; Giagnoni, G.; Colleoni, M. The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol. 2007, 556, 75–83.
Hamelink, C.; Hampson, A.; Wink, D.A.; Eiden, L.E.; Eskay, R.L. Comparison of cannabidiol, antioxidants, and diuretics in reversing binge ethanol-induced neurotoxicity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314, 780–788.
Gegotek, A.; Atalay, S.; Domingues, P.; Skrzydlewska, E. The Differences in the Proteome Profile of Cannabidiol-Treated Skin Fibroblasts following UVA or UVB Irradiation in 2D and 3D Cell Cultures. Cells 2019, 8, 995.
Scuderi, C.; Steardo, L.; Esposito, G. Cannabidiol promotes amyloid precursor protein ubiquitination and reduction of beta amyloid expression in SHSY5YAPP+ cells through PPARγ involvement. Phytother Res. 2014, 28, 1007–1013.
Vomund, S.; Schäfer, A.; Parnham, M.J.; Brüne, B.; von Knethen, A. Nrf2, the Master Regulator of Anti-Oxidative Responses. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 12
Lim, K.; See, Y.M.; Lee, J. A Systematic Review of the Effectiveness of Medical Cannabis for Psychiatric, Movement and Neurodegenerative Disorders. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2017, 15, 301–312.
Bih, C.I.; Chen, T.; Nunn, A.V.W.; Bazelot, M.; Dallas, M.; Whalley, B.J. Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders. Neurotherapeutics 2015, 12, 699–730 (23).
Gallelli, C.A.; Calcagnini, S.; Romano, A.; Koczwara, J.B.; De Ceglia, M.; Dante, D.; Villani, R.; Giudetti, A.M.; Cassano, T.; Gaetani, S. Modulation of the Oxidative Stress and Lipid Peroxidation by Endocannabinoids and Their Lipid Analogues. Antioxidants 2018, 7, 93.
De Petrocellis, L.; Nabissi, M.; Santoni, G.; Ligresti, A. Actions and Regulation of Ionotropic Cannabinoid Receptors. Adv. Pharmacol. 2017, 80, 249–289.
Ghovanloo, M.R.; Shuart, N.G.; Mezeyova, J.; Dean, R.A.; Ruben, P.C.; Goodchild, S.J. Inhibitory effects of cannabidiol on voltage-dependent sodium currents. J. Biol. Chem. 2018, 293, 16546–16558.
Giacoppo, S.; Galuppo, M.; Pollastro, F.; Grassi, G. ;Bramanti,P.; Mazzon, E. A new formulation of cannabidiol in cream shows therapeutic effects in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. Daru 2015, 23, 48.
Han, K.H.; Lim, S.; Ryu, J.; Lee, C.W.; Kim, Y.; Kang, J.H.; Kang, S.S.; Ahn, Y.K.; Park, C.S.; Kim, J.J. CB1 and CB2 cannabinoid receptors differentially regulate the production of reactive oxygen species by macrophages. Cardiovasc. Res. 2009, 84, 378–386.
Jean-Gilles, L.; Braitch, M.; Latif, M.L.; Aram, J.; Fahey, A.J.; Edwards, L.J.; Robins, R.A.; Tanasescu, R.; Tighe, P.J.; Gran, B.; et al. Effects of pro-inflammatory cytokines on cannabinoid CB1 and CB2 receptors in immune cells. Acta Physiol. 2015, 214, 63–74.
Pellati, F.; Borgonetti,V.; Brighenti,V.; Biagi,M.; Benvenuti,S.; Corsi,L. Cannabis sativa L. and Non psychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role against Oxidative Stress, Inflammation and Cancer. Biomed. Res. Int. 2018, 2018.
Muller, C.; Morales, P.; Reggio, P.H. Cannabinoid Ligands Targeting TRP Channels. Front. Mol. Neurosci. 2018, 11, 487.
Miller, B.A.; Zhang,W. TRP channels as mediators of oxidative stress. Adv. Exp.Med.Biol. 2011,704,531–544.
Bujak, J.K.; Kosmala, D.; Szopa, I.M.; Majchrzak, K.; Bednarczyk, P. Inflammation, Cancer and Immunity—Implication of TRPV1 Channel. Front. Oncol. 2019, 9, 1087; Minke, B. TRP channels and Ca2+ signalling. Cell Calcium. 2006, 40, 261–275.
Vallée, A.; Lecarpentier, Y.; Guillevin, R.; Vallée, J.N. Effects of cannabidiol interactions with Wnt/β-catenin pathway and PPARγ on oxidative stress and neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Acta Biochim. Biophys. Sin. 2017, 49, 853–866.
Paunkov, A.; Chartoumpekis, D.V.; Ziros, P.G.; Sykiotis, G.P. A Bibliometric Review of the Keap1/Nrf2 Pathway and its Related Antioxidant Compounds. Antioxidants 2019, 8, 353.
Balenga, N.A.; Aflaki, E.; Kargl, J.; Platzer, W.; Schröder, R.; Blättermann, S.; Kostenis, E.; Brown, A.J.; Heinemann, A.; Waldhoer, M. GPR55 regulates cannabinoid 2 receptor-mediated responses in human neutrophils. Cell Res. 2011, 21, 1452–1469.
Russo, E.B.; Burnett, A.; Hall, B.; Parker, K.K. Agonistic Properties of Cannabidiol at 5-HT1A Receptors. Neurochem. Res. 2005, 30, 1037.
Haj-Dahmane, S.; Roh-Yu Shen, R. Modulation of the Serotonin System by Endocannabinoid Signaling. Neuropharmacology 2011, 61, 414–420.
Azouzi, S.; Santuz, H.; Morandat, S.; Pereira, C.; Côté, F.; Hermine, O.; El Kirat, K.; Colin, Y.; Le Van Kim, C.; Etchebest, C.; et al. Antioxidant and Membrane Binding Properties of Serotonin Protect Lipids from Oxidation. Biophys. J. 2017, 112, 1863–1873.
Resstel, L.B.; Tavares, R.F.; Lisboa, S.F.; Joca, S.R.; Corrêa, F.M.; Guimarães, F.S. 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats. Br. J. Pharmacol. 2009, 156, 181–188.
Guerrero, A. A2A Adenosine Receptor Agonists and their Potential Therapeutic Applications. An Update. Curr. Med. Chem. 2018, 25, 3597–3612.
Noji, T.; Takayama, M.; Mizutani, M.; Okamura, Y.; Takai, H.; Karasawa, A.; Kusaka, H. KF24345, an adenosine uptake inhibitor, suppresses lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production and leukopenia via endogenous adenosine in mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 300, 200–205.
Ribeiro, A.; Ferraz-de-Paula, V.; Pinheiro, M.L.; Vitoretti, L.B.; Mariano-Souza, D.P.; Quinteiro-Filho, W.M.; Akamine, A.T.; Almeida, V.I.; Quevedo,J.; Dal-Pizzol, F.; et al. Cannabidiol, a non-psychotropic plant-derived cannabinoid, decreases inflammation in a murine model of acute lung injury: Role for the adenosine A(2A) receptor. Eur. J. Pharmacol. 2012, 678, 78–85.
Mecha, M.; Feliú, A.; Iñigo, P.M.; Mestre, L.; Carrillo-Salinas, F.J.; Guaza, C. Cannabidiol provides long-lasting protection against the deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis: A role for A2A receptors. Neurobiol. Dis. 2013, 59, 141–150.
Xu, J.; Bian, X.; Liu, Y.; Hong, L.; Teng, T.; Sun, Y.; Xu, Z. Adenosine A2 receptor activation ameliorates mitochondrial oxidative stress upon reperfusion through the posttranslational modification of NDUFV2 subunit of complex I in the heart. Free Radic. Biol. Med. 2017, 106, 208–218.
Nahler, G.; Jones, T.M.; Russo, E.B. Cannabidiol and Contributions of Major Hemp Phytocompounds to the “Entourage Effect”; Possible Mechanisms. J. Altern. Complementary Integr. Med. 2019, 5.
De Petrocellis, L.; Ligresti, A.; Moriello, A.S.; Allarà, M.; Bisogno, T.; Petrosino, S.; Stott, C.G.; Di Marzo, V. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 1479–1494.
De Petrocellis, L.; Orlando, P.; Moriello, A.S.; Aviello, G.; Stott, C.; Izzo, A.A.; Di Marzo, V. Cannabinoid actions at TRPV channels: Effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation. Acta Physiol. 2012, 204, 255–266
Borrelli, F.; Fasolino, I.; Romano, B.; Capasso, R.; Maiello, F.; Coppola, D.; Orlando, P.; Battista, G.; Pagano, E.; Di Marzo, V.; et al. Beneficial effect of the non-psychotropic plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease. Biochem. Pharmacol. 2013, 85, 1306–1316.
Granja,A.G.; Carrillo-Salinas,F.; Pagani,A.; Gómez-Cañas,M.; Negri,R.; Navarrete,C.; Mecha,M.; Mestre,L.; Fiebich, B.L.; Cantarero, I.; et al. A cannabigerol quinone alleviates neuroinflammation in a chronic model of multiple sclerosis. J. Neuroimmune Pharmacol. 2012, 7, 1002–1016.
Anavi-Goffer, S.; Baillie, G.; Irving, A.; Gertsch, J.; Greig, I.R.; Pertwee, R.G.; Ross, R.A. Modulation of L-α-lysophosphatidylinositol/GPR55 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling by cannabinoids. J. Biol. Chem. 2012, 287, 91–104.
Tham, M.; Yilmaz, O.; Alaverdashvili, M.; Kelly, M.E.M.; Denovan-Wright, E.M.; Laprairie, R.B. Allosteric and orthosteric pharmacology of cannabidiol and cannabidiol-dimethylheptyl at the type 1 and type 2 cannabinoid receptors. Br. J. Pharmacol. 2019, 176, 1455–1469.
Ben-Shabat, S.; Hanus, L.O.; Katzavian, G.; Gallily, R. New cannabidiol derivatives: Synthesis, binding to cannabinoid receptor, and evaluation of their antiinflammatory activity. J. Med. Chem. 2006, 49, 1113–1117.
Fonte: Gruppo facebook: Futurcanapa i potenti benefici del CBD per la salute